Azathioprine

Azathioprine là gì?

Chỉ định của Azathioprine

Azathioprin được dùng làm chất chống chuyển hóa ức chế miễn dịch, dùng đơn độc, hoặc thường phối hợp với các thuốc khác (thường là corticosteroid). Tác dụng điều trị chỉ thấy rõ sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng. Vì vậy cần phối hợp để giảm liều của mỗi thuốc và do đó giảm độc tính.

Azathioprin phối hợp với corticosteroid hoặc các phương pháp và các thuốc ức chế miễn dịch khác cho người bệnh nhận cơ quan ghép.

Azathioprin dùng riêng rẽ hoặc thường phối hợp với corticosteroid và các phương pháp khác cho các bệnh sau: Viêm khớp dạng thấp nặng, luput ban đỏ lan tỏa, viêm da cơ, viêm đa cơ, viêm gan mạn hoạt động tự miễn, bệnh pemphigut thông thường (pemphigus vulgaris), viêm nút quanh động mạch, thiếu máu tiêu huyết tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát. Ðối với viêm khớp dạng thấp tiến triển, methotrexat thường cho kết quả tốt hơn nếu xét về hiệu quả/độc tính.

Dược động học của Azathioprine

Azathioprin hấp thụ được dễ dàng qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong máu 1 - 2 giờ sau khi uống. Azathioprin bị phân giải nhanh thành mercaptopurin do chuyển hóa mạnh và chỉ còn một phần nhỏ là azathioprin. Với liều thường dùng, nồng độ azathioprin và chất phân giải mercaptopurin trong máu thường dưới 1 microgam/ml. Cả hai chất này liên kết vừa phải với protein huyết tương (30%) và có thể thẩm tách được. Chuyển hóa tiếp được thực hiện chủ yếu ở gan nhờ enzym xanthin oxydase và ở hồng cầu. Các chất chuyển hóa của azathioprin được đào thải ra nước tiểu. Chỉ có một lượng nhỏ azathioprin và mercaptopurin đào thải nguyên vẹn (1 - 2%).

Nồng độ thuốc trong máu ít có giá trị để tiên đoán hiệu quả điều trị, vì mức độ và hiệu quả lâm sàng tương quan với nồng độ nucleotid thiopurin trong mô hơn là trong huyết tương. Nửa đời của các chất chuyển hóa có chứa S khoảng 5 giờ.

Cả azathioprin và mercaptopurin đều bị oxy hóa hoặc methyl hóa ở hồng cầu và gan. Thuốc và các chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu. Sau 8 giờ không còn thấy azathioprin hoặc mercaptopurin trong nước tiểu.

Sự chuyển thành acid 6 - thiouric không hoạt tính nhờ xanthin oxidase là một quá trình giáng vị quan trọng. Nếu người bệnh dùng Alopurinol để ức chế quá trình giáng vị này, thì phải giảm liều azathioprin.

Dược lý của Azathioprine

Azathioprin là một chất chống chuyển hóa có cấu trúc purin. Thuốc tác dụng chủ yếu là ức chế miễn dịch. Azathioprin có thể ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein. Thuốc có thể liên kết vào acid nucleic, dẫn đến gẫy nhiễm sắc thể, làm acid nucleic dịch sai mã gây việc tổng hợp protein bị sai lệch. Thuốc có thể cản trở chuyển hóa tế bào và ức chế gián phân.

Trên người bệnh ghép thận, azathioprin ức chế phản ứng quá mẫn kiểu trung gian tế bào và gây cản trở tạo kháng thể. Thuốc ít có tác dụng khi cơ quan ghép có biểu hiện bị đào thải.

Cơ chế tác dụng của azathioprin trong viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác còn chưa biết rõ, nhưng có thể có liên quan đến sự ức chế miễn dịch.

Hướng dẫn sử dụng Azathioprine

Ghép thận:

Liều tối thiểu phòng ngừa đào thải thận ghép thay đổi tùy theo từng người, cần điều chỉnh cẩn thận. Liều ban đầu thường 3 - 5 mg/kg, dùng 1 lần trong ngày, bắt đầu từ ngày ghép, và trong một số ít trường hợp dùng 1 đến 3 ngày trước khi ghép. Azathioprin lúc đầu thường tiêm tĩnh mạch dạng muối natri, sau đó dùng viên (với cùng liều) sau khi mổ ghép thận. Tiêm tĩnh mạch chỉ dùng cho người bệnh không dung nạp thuốc uống. Liều duy trì thường giảm còn 1 - 3 mg/kg/ngày. Không tăng liều azathioprin đến liều độc dù thận ghép bị đe dọa đào thải. Khi thấy độc tính trên máu hoặc độc tính khác nghiêm trọng, cần ngừng thuốc, thậm chí việc ngừng thuốc sẽ dẫn đến thận ghép bị đào thải.

Viêm khớp dạng thấp:

Azathioprin thường dùng hàng ngày. Liều ban đầu mỗi ngày khoảng 1 mg/kg uống 1 lần hoặc chia 2 lần trong ngày. Sau 6 - 8 tuần, có thể tăng liều và cứ 4 tuần lại tăng 1 lần, nếu chưa thấy có biểu hiện độc nặng và chưa đạt yêu cầu điều trị. Mức độ tăng liều mỗi lần là 0,5 mg/kg/ngày, cho đến liều tối đa 2,5 mg/kg/ngày. Ðáp ứng điều trị thường sau 6 - 8 tuần, một liệu trình thoả đáng tối thiểu là 12 tuần. Sau 12 tuần nếu không đỡ, coi là kháng thuốc.

Ðiều trị duy trì nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả. Cách 4 tuần giảm liều 1 lần, mỗi ngày giảm 0,5 mg/kg hoặc khoảng 25 mg/ngày, trong khi các trị liệu khác vẫn giữ nguyên. Thời gian tối ưu duy trì azathioprin chưa được xác định. Có thể ngừng đột ngột azathioprin nhưng tác dụng có thể vẫn còn kéo dài.

Dùng cho người suy thận:

Người bệnh đái ít, đặc biệt người bị hoại tử ống thận, độ thanh thải của azathioprin và các chất chuyển hóa sẽ kéo dài, cần phải giảm liều.

Cách dùng loại tiêm:

Thêm 10ml nước cất tiêm và lắc nhẹ cho đến khi được dung dịch trong suốt. Dung dịch tương đương 10mg/ ml để tiêm tĩnh mạch. Thuốc có pH khoảng 9,6 và nên dùng trong vòng 24 giờ. Ðể tiêm truyền, hòa loãng tiếp dung dịch thuốc với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%. Tổng thể tích tùy thuộc vào thời gian tiêm truyền, thường là 30 đến 60 phút (có thể từ 5 phút đến 8 giờ). Bất kỳ lúc nào thuốc pha ra phải kiểm tra bằng mắt xem có vẩn đục hoặc biến màu hay không trước khi tiêm.

Chống chỉ định Azathioprine

Không nên dùng azathioprin cho người bệnh mẫn cảm với thuốc. Không dùng cho người mang thai. Người viêm khớp dạng thấp đang điều trị với các thuốc alkyl hóa (cyclophosphamid, clorambucil, melphalan v.v..), không được dùng cùng với azathioprin vì nguy cơ sinh ung thư và nhiễm khuẩn.

Tác dụng phụ Azathioprine

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, cảm sốt, yếu ớt, đau cơ. Thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ khác. Gọi cho bác sĩ nếu bạn có bất kỳ vấn đề bất thường nào khi dùng Azathioprine

Tương tác Azathioprine

Cũng như với 6 - mercaptopurin, alopurinol phối hợp với azathioprin có thể làm tăng độc tính, do alopurinol ức chế xanthin oxidase là enzym tối quan trọng trong dị hóa nhiều purin, kể cả 6 - mercaptopurin. Nói chung, tốt nhất là tránh dùng 2 loại thuốc này với nhau. Khi buộc phải dùng phối hợp nên giảm liều azathioprin 25 - 33% so với liều azathioprin thường dùng đơn độc.

Các thuốc ảnh hưởng đến tạo bạch cầu, kể cả co - trimoxazol, có thể làm giảm bạch cầu mạnh, đặc biệt ở người ghép thận.

Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin để chữa tăng huyết áp cho người đang dùng azathioprin sẽ gây giảm bạch cầu nặng.

Azathioprin có thể ức chế tác dụng chống đông của warfarin.

Lưu ý sử dụng Azathioprine

Khả năng gây ung thư của azathioprin còn đang tranh cãi, tuy nhiên nguy cơ thúc đẩy u phát triển đã được xác định; có nghĩa là thuốc làm cho các tế bào tiền ung thư đang ở trạng thái tiềm ẩn phát triển thành u nhanh hơn và xuất hiện ung thư sớm hơn.

Tỉ lệ các chất chuyển hóa khác nhau ở mỗi người, nên mức độ và thời gian tác dụng thuốc cũng khác nhau.

• Phụ nữ có thai: Azathioprin và các chất chuyển hóa có nồng độ thấp ở máu của thai nhi và nước ối. Thuốc có thể gây hại cho thai khi dùng cho người mang thai. Vì vậy, không nên dùng azathioprin cho người bệnh mang thai, kể cả để điều trị viêm khớp dạng thấp. Bất thường về miễn dịch và các bất thường khác có thể xảy ra ở một số ít trẻ sinh ra từ người mẹ được ghép thận dùng azathioprin. Cần cân nhắc kỹ lợi hại trước khi dùng azathioprin cho người bệnh còn khả năng sinh đẻ. Nếu dùng thuốc khi có thai hoặc nếu người bệnh có thai trong khi dùng thuốc, cần báo trước tiềm năng nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi. Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp khi điều trị để tránh có thai.
• Bà mẹ cho con bú: Không nên dùng azathioprin cho người đang cho con bú. Azathioprin và các chất chuyển hóa vào sữa mẹ ở nồng độ thấp. Do azathioprin có khả năng gây ung thư, nên cần phải quyết định xem nên ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc tùy theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Xử lý quá liều Azathioprine

Các triệu chứng của quá liều có thể bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau họng, sốt, ớn lạnh và các dấu hiệu nhiễm trùng khác. Nếu nạn nhân hôn mê hoặc không thở được, cần gọi cấp cứu ngay lập tức.

Xử lý quên liều Azathioprine

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Cảnh báo khi sử dụng Azathioprine

Azathioprine có thể ức chế miễn dịch mạn tính, làm tăng nguy cơ mắc tổn thương tân sinh ở người; gây giảm bạch cầu nặng, giảm tiểu cầu, thiếu máu hồng cầu to và / hoặc thiếu toàn bộ các thành phần máu; ức chế tủy xương nghiêm trọng có thể xảy ra; nhiễm trùng nghiêm trọng; gây đột biến; ung thư; suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới. Azathioprinecó thể gây nguy hiểm cho thai khi dùng cho phụ nữ có thai.

Điều kiện bảo quản

Azathioprine

Giữ thuốc trong hộp kín, ngoài tầm với của trẻ em. Bảo quản ở nhiệt độ phòng, nơi khô ráo, tránh nguồn nhiệt và ánh sáng trực tiếp.